國際婦產科學雜志2020年6月第47卷第3期

葉圣龍，王永清△【摘要】妊娠相關靜脈血栓栓塞癥（pregnancyassociatedvenousthromboembolism，PA-VTE）系指妊娠期及產褥期發生的靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）。PA-VTE可以發生在妊娠的不同時期，產褥期風險最高，發生率為產前的2～5倍，尤以產后6周內風險最高。PA-VTE危害極大，目前已成為發達國家孕產婦死亡的重要原因之一。PA-VTE的提出，意在強調其預防和診治應基于妊娠這一特殊階段的病理生理學特征，制定?？乒芾硪幏?。而目前一些國家已有針對PA-VTE的防治指南和共識，但中國僅在少數VTE管理指南中提及對該類疾病的防治，具體防治方案仍不明確，臨床中迫切需要制定適合我國妊娠患者VTE預防和治療的指南，以規范臨床實踐。本文綜述PA-VTE病理生理學特征、臨床篩查、預防、治療和我國臨床實踐現狀?！娟P鍵詞】靜脈血栓栓塞；妊娠并發癥；產褥期疾??；抗凝藥；指南PreventionandTreatmentofPregnancyAssociatedVenousThromboembolismYESheng-long，WANGYong-qing.DepartmentofObstetricsandGynecology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，ChinaCorrespondingauthor：WANGYong-qing，E-mail：mddoctor@163.com【Abstract】Pregnancyassociatedvenousthromboembolism(PA-VTE)referstovenousthromboembolisminpregnancyandpuerperium.PA-VTEcanoccuratdifferentstagesofpregnancy,withthehighestriskinpuerperium,2-5timesmorelikelytooccurthanpregnancystates，especiallyin6weeksafterdelivery.PA-VTEisextremelyharmfulandhasbecomeoneoftheimportantcausesofmaternaldeathindevelopedcountries.TheproposalofPA-VTEisintendedtoemphasizethatitsprevention,diagnosisandtreatmentshouldbebasedonthepathophysiologicalcharacteristicsofthespecialstageofpregnancy.Atpresent,somecountrieshavereachedaconsensusonthepreventionandtreatmentofPA-VTE,butonlyafewVTEmanagementguidelinesinChinamentionthepreventionandtreatmentofthiskindofdisease,andthespecificpreventionandtreatmentplanisstillunclear.Inclinicalpractice,itisurgenttodevelopguidelinessuitableforthepreventionandtreatmentofpatientsinChina,soastoregulatetheclinicalpracticeinChina.Thisarticleisasystematicreviewofthepathophysiologicalcharacteristics,clinicalscreening,preventionandtreatmentofPA-VTEandthecurrentsituationofclinicalpracticeinChina.【Keywords】Venousthromboembolism；Pregnancycomplications；Puerperaldisorders；Anticoagulants；Guidebooks（JIntObstetGynecol，2020,47：262-266，281）基金項目：國家重點研究發展計劃（2016YFC1000208-4）作者單位：100191北京大學第三醫院婦產科通信作者：王永清，E-mail：mddoctor@163.com△審校者·綜述·靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺動脈栓塞（pulmonaryembolism，PE），DVT和PE是VTE在不同階段的表現形式[1]。妊娠及產褥期的諸多生理性改變，使孕產婦同時具備靜脈血栓形成Virchow三要素，即高凝狀態、靜脈淤滯和血管損傷，導致該群體生理狀態下即可面臨血栓高風險，在此基礎上，一些病理狀態更直接增加了該群體發生VTE的風險。妊娠相關靜脈血栓栓塞癥（pregnancyassociatedvenousthromboembolism，PA-VTE）系指妊娠期及產褥期特殊生理狀態基礎上，產科因素與非產科因素共同作用下發生的一類特殊的VTE。妊娠人群發生VTE的風險是非妊娠人群的3～4倍，VTE復發風險是同年齡非妊娠女性的4～6倍。PA-VTE危害極大，PE占孕產婦死亡原因的9%，已成為全世界孕產婦死亡的第二大主要原因和少數發達國家孕產婦的第一大死因。相比羊水栓塞、子癇、繼發凝血功能障礙等“不期而遇”的產科災難性事件，致死性VTE往往是能預測、能預防的，PAVTE的有效防治是現階段進一步降低孕產婦死亡率最具有潛能的方向。早期識別并預防PA-VTE是防治該病的關鍵，也是目前多國PA-VTE防治策略的共識。正確識別262國際婦產科學雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3··高危因素，在妊娠早期及時對人群進行VTE風險分層，并根據分層結果匹配合理的預防方案，降低妊娠人群VTE風險，實現基于風險分層的分級精細化管理，可有效預防妊娠不同時期的產科血栓事件[2-5]。1妊娠期及產褥期生理性高凝的機制及特點1.1高凝狀態妊娠期血液處于高凝狀態，妊娠晚期最為明顯，這種高凝狀態本是胎盤剝離后迅速形成血栓達到生理性止血的機制。妊娠后，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等促凝血物質增加；而蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質下降，妊娠晚期凝血酶原時間（PT）及活動部分凝血活酶時間（APTT）輕度縮短；血漿纖維蛋白原含量比非妊娠婦女增加40%～50%，于妊娠晚期可達4.5g/L[6]。D-二聚體作為反映體內高凝狀態與繼發纖溶亢進的特異性標志物，在妊娠期顯著增高，參考如下：妊娠前＜0.5mg/L，妊娠早期（≤13周）≤0.64mg/L，妊娠中期（14～27周）≤2.3mg/L，妊娠晚期（≥28周）≤3.14mg/L[7]。1.2靜脈淤滯在血流動力學方面，靜脈淤滯為靜脈血栓形成提供了條件。妊娠早期（6周起）血容量增加，靜脈擴張；妊娠中晚期受增大的子宮壓迫，靜脈血流速度明顯降低，出現靜脈淤滯狀態。妊娠期下肢DVT大多見于左下肢，系右髂動脈壓迫左髂總靜脈，使左下肢靜脈血流淤滯更嚴重[1,8]。也有學者強調，孕產婦較普通患者更容易出現近端DVT（包括孤立的髂靜脈DVT）；而孤立的遠端小腿DVT卻不常見。1.3血管損傷其直接導致血栓形成。在血管損傷的情況下，如妊娠期下肢靜脈曲張，存在妊娠期高血壓疾病、糖尿病等累及全身血管的并發癥和（或）合并癥，分娩過程中血管直接損傷等，均可造成血管痙攣、管腔狹窄、血管內皮損傷，最終組織因子釋放導致凝血。1.4產褥期生理性高凝基礎產褥期本身也面臨VTE風險，尤其是在產后7～10d。產后子宮收縮，血液從子宮回流至體循環，妊娠期潴留的組織間液回吸收，導致產后72h循環容量可增加15%～25%，產后2～3周循環容量恢復正常。妊娠期體內潴留的水分經腎排出，產后1周內尿量明顯增多，此外產后1周內皮膚排泄功能尤其旺盛，大量排汗。在循環容量變化的基礎上，盡管產褥早期循環容量增加，但仍維持高凝狀態，纖維蛋白原、凝血酶、凝血酶原于產后2～4周才能降至正常[9]?；诖吮尘?，PA-VTE概念的提出意在強調該類疾病的診治及處理，應基于妊娠及產褥期特殊的病理生理學特征，設計該人群的?？坪Y查條目，分級分層管理。治療上還需系統考慮藥物通過胎盤，影響胎兒；產褥期藥物經乳汁代謝，影響新生兒；VTE發生時間、妊娠周數與終止妊娠時限等，最終制定?？乒芾硪幏丁?血栓前狀態（prethromboticstate，PTS）的篩查與識別體內持續高凝狀態而增加血栓形成風險的病理狀態稱PTS，也稱易栓癥。除可能發生血栓性疾病，妊娠期也可能選擇性影響子宮胎盤循環而導致胎盤的微血栓形成，造成反復著床失敗、復發性流產、子癇前期、胎兒生長受限、死胎等不良妊娠結局[10-11]。因此，在臨床病史采集過程中需要對不良妊娠結局有所警惕，減少潛在PA-VTE發生的風險。如存在以下情況，則需考慮篩查PTS：①個人血栓形成史，如反復的血栓形成，非常見部位如腦、腸系膜、門靜脈、肝靜脈血栓栓塞史；新生兒時期的內臟血栓、暴發性紫癜、皮膚出血性壞死等病史；②家族性血栓形成史；③產科不良妊娠結局，如死胎史、重度子癇前期、胎兒生長受限、胎盤早剝、復發性流產史；④其他合并癥、并發癥，如肝臟疾病、腎病綜合征和系統性紅斑狼瘡等[11]。臨床上的PTS分為先天性和獲得性。先天性PTS是由于與凝血和纖溶系統相關基因突變造成的，其臨床表現主要是血栓家族史、反復的血栓形成、年輕時發生血栓。西方人群中凝血因子VLeiden（FVL）或凝血酶原G20210A突變是先天性PTS主要的基因突變型；而亞洲人群遺傳性易栓癥主要由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷所致。獲得性PTS主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等各種引起血液高凝狀態的疾病[12-13]。各種涉及血栓形成的危險因素并非直接作用于形成血栓的凝血系統，而是作用于血栓形成的調節系統。主要包括：①纖溶系統，即纖溶酶原-纖溶酶系統。纖溶酶能降解已形成的纖維蛋白，進而溶解血栓，防止血栓進一步形成，是主要的抗凝系統；②AT-Ⅲ，是主要的血栓抑制因子，除抑制凝血酶外，可滅活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等活化的凝血因子、血漿蛋白和激肽釋放酶，防止血管表面血栓形成，肝素可使AT-Ⅲ中和凝血活化因子的速度加快，缺乏AT-Ⅲ時肝素幾乎無抗凝作用；③PS和PC，兩者都是由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白。活化的PC能滅活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和激活纖溶系統，PS與PC有協同263··國際婦產科學雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3作用[14]。目前用于檢測血栓前狀態的指標有：①凝血相關檢查（凝血酶時間、APTT、PT、纖維蛋白原和D-二聚體）；②獲得性PTS指標，包括抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗體和狼瘡抗凝物（LA）；③遺傳性易栓癥指標，包括PC、PS、Ⅻ因子、AT-Ⅲ；④同型半胱氨酸（Hcy）。在病史采集中考慮妊娠婦女的獲得性危險因素[11]。3PA-VTE的分層與分級管理基于風險分層的分級管理可以有效預防不同時期的產科血栓事件[1]?；谏鲜鲇^點，美國、加拿大和英國等已制定了各自PA-VTE篩查體系，以判斷預防性抗凝治療的指征和用藥時限[1,3,15-16]。在上述指南中，將孕產婦VTE風險因素分為兩類：第一類是妊娠相關因素，包括在產前、產時、產后各階段持續或一過性高危因素；第二類即非妊娠相關因素，包括孕產婦自身因素、遺傳性因素、既往病史及合并癥等高危因素。2015年英國皇家婦產科學會（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）指南制定的PA-VTE評分中涵蓋基礎危險因素、產科危險因素和暫時性或潛在可逆的危險因素3個方面，并首次參考實際風險值，對妊娠不同時期VTE風險分級分層，加權對各個條目賦予分值，根據評分結果制定預防性抗凝方案，并強調對所有孕產婦在妊娠早期、產時和（或）產后進行VTE危險因素分別評估，妊娠期間如果有相關病情新發或進展則應隨即重新評估[1]?；A危險因素包括既往VTE病史，抗凝血酶缺陷、PC缺陷、PS缺陷、FVL突變、凝血酶原基因G20210A突變等遺傳性因素，高齡，肥胖，制動，合并抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡等疾??；產科危險因素包括多胎妊娠、卵巢過度刺激、剖宮產、子癇前期、產后出血、早產、輔助生殖技術受孕等；妊娠劇吐、脫水、產科感染和長距離旅行是VTE的暫時性或潛在可逆的危險因素[2,14,17-19]。因認識到產褥期PA-VTE風險更高，強調產褥期對VTE高危因素的重新評估，對有指征預防性抗凝的患者，在排除活動性出血風險后，在陰道分娩后6～12h、剖宮產術后12～24h啟動預防性抗凝治療[1,9]。4PA-VTE的臨床診斷妊娠期循環和呼吸等系統的生理性變化（如正常妊娠中晚期也可出現下肢水腫，容量負荷增加可致胸悶憋氣癥狀等），使得妊娠階段的VTE缺乏特異性的臨床表現。在診斷上，要顧及胎兒相關的輻射暴露風險，使及時診斷PA-VTE受到限制。PA-VTE的早期診斷仍有賴于早期癥狀體征的識別，包括DVT相關表現：患肢腫脹、疼痛、雙下肢粗細不等（腿圍相差＞1cm）、伴淺靜脈曲張、皮膚色素沉著甚至潰瘍形成，行走后患肢易疲勞等，以及PE相關表現：呼吸困難、胸痛、咳嗽咯血，頸靜脈充盈、搏動及低氧血癥等，一旦出現VTE的癥狀與體征即進入診斷流程[1,20-21]。盡管妊娠期D-二聚體的水平均較非妊娠期明顯升高，妊娠期凝血功能中D-二聚體檢測值陽性預測價值有限，但其所具有的陰性排除意義仍被眾多學者所肯定[6]。彩色多普勒超聲（colordopplerultrasound，CUS）具有良好的敏感度和特異度，且無創、易操作、重復性好，仍作為DVT篩查首選。研究發現CUS與傳統DVT診斷金標準——靜脈造影的結果高度一致。磁共振靜脈成像是重要的補充，主要優勢在于對盆腔靜脈血栓的診斷[1,20-22]。胸片是可疑PE的首選篩查手段，胸片陰性患者行肺通氣/灌注（V/Q）掃描，而胸片提示異常則直接進行CT肺動脈造影（computedtomographicpulmonaryangiography，CTPA）。對年輕、健康的孕產婦推薦V/Q掃描。對于胸片檢查結果陰性，臨床懷疑PE的孕產婦多傾向于V/Q掃描。與CTPA相比，V/Q掃描降低了孕產婦的輻射劑量，研究發現V/Q掃描除有很高的陽性診斷率外，對PE有接近100%的陰性預測價值[20,22]。5PA-VTE的預防與治療5.1抗凝藥物的應用PA-VTE選擇抗凝藥物需同時考慮對孕婦及胎兒的影響。理想的抗凝藥物應能滿足：不通過胎盤屏障，不經母乳分泌，意外出血風險低，胎兒致畸風險低等。PA-VTE抗凝藥物的應用包括VTE的預防及VTE的治療。預防指征即基于風險分層的分級管理，匹配合理的預防方案，以降低高危人群的PA-VTE風險。而治療則用于臨床診斷存在PA-VTE的患者。文獻建議，用于VTE防治的基本方式除抗凝藥物外還包括間歇充氣壓縮裝置、彈力襪等物理手段，但物理預防僅在存在藥物預防禁忌證的情況下或聯合抗凝藥物使用，不建議單獨用于PA-VTE的防治[16,23]。264國際婦產科學雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3··低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）是妊娠期B類藥物，相對分子質量小，有更強的抗凝血因子Ⅹa的作用，與AT-Ⅲ結合、抗活化凝血因子Ⅹa，減少抑制凝血因子Ⅱa，相比普通肝素（unfractionatedheparin，UFH），LMWH發生出血等并發癥的風險更低，發生肝素誘導的血小板減少的風險低（0.04%），且不通過胎盤，為安全有效的PA-VTE治療及預防的首選藥物[3,23]。但需警惕LMWH增加產時出血風險，使用LMWH抗凝治療者應在計劃性引產或剖宮產前24h停用。對于局部麻醉及鎮痛，也應在停用LMWH24h后。在自然分娩后6～12h或剖宮產術后12～24h可恢復用藥[23]。有VTE風險但合并出血風險的患者應避免使用LMWH，并由專業醫生進行風險評估。對于以下情況LMWH應禁用或慎用：存在血友病、血管性血友病、后天凝血功能障礙等出血性疾??；活動性產前或產后出血；存在如前置胎盤等大出血風險，各種原因所致血小板計數＜75×109/L，近4周有急性腦血管事件（出血性或缺血性），嚴重腎?。◆宄剩?0mL/min），嚴重肝?。≒T高于正常范圍或有門脈系統血管曲張）；未控制的高血壓（收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞120mmHg，1mmHg=0.133kPa）[24-25]。PT低于正常值的1.5倍考慮抗凝不足；PT超過正常值的2.5倍考慮抗凝過度。同時觀察有無出血傾向，如鼻衄、牙齦出血、尿血、腹內出血、顱內出血及胎盤絨毛膜下血腫等，一旦出現即使凝血參數在適當范圍，也提示抗凝過度[23-25]。少數特殊患者使用UFH優于LMWH。因靜脈用UFH的半衰期短，且其抗凝作用幾乎可被魚精蛋白完全逆轉，故當需要快速逆轉抗凝作用時（如分娩或圍手術期），UFH是LMWH的合理替代品。對于嚴重腎功能不全的患者，因LMWH只通過腎臟代謝，而UFH通過腎臟和肝臟代謝，UFH可成為LMWH理想的替代品。用藥期間通過APTT對UFH進行監測[25-26]。以華法林為代表的抗維生素K類抗凝藥物是妊娠期C類藥，可通過胎盤，妊娠早期有致畸的風險；華法林還可經乳汁代謝。美國胸科醫師協會（ACCP）指南建議華法林不作為產科常規選擇的抗凝藥物，對需長期使用維生素K拮抗劑者（如心臟瓣膜術后），至少妊娠早期及分娩前使用LMWH或UFH替代[25,27]。目前如利伐沙班、達比加群等新型口服抗凝藥物仍有待進一步隨機對照研究，提出足夠的循證依據。在沒有足夠數據來評估藥物在孕產婦使用中的安全性前，孕產婦應避免使用該類藥物。此外，盡管抗血小板藥物用于孕產婦預防性抗凝有積極的結果，但其潛在風險仍有爭議[3,23,27]。5.2溶栓及取栓治療溶栓治療的主要依據為通過血栓的迅速溶解，改善靜脈回流，可能會減少靜脈瓣損傷，從而能有效治療嚴重的肢體缺血和預防血栓形成后綜合征，即表現為腿部腫脹、疼痛、水腫、靜脈擴張及皮膚硬化和（或）潰瘍形成。因溶栓治療存在包括出血、流產、早產、胎盤早剝及胎死宮內等風險，特別是在抗凝治療的近期分娩，將面臨凝血功能障礙，所以溶栓治療需要結合患者的危險因素、發生VTE的孕周、栓子的范圍、呼吸－循環情況等進行個體化評估，制定治療方案，權衡抗凝－溶栓治療與終止妊娠的時機。高危的PE或出現嚴重血流動力學障礙時，應考慮靜脈輸注肝素治療基礎上進行溶栓治療，因為單純的抗凝治療并不能改善已形成的血栓對循環的梗阻作用；中、低危的PE未合并血流動力學障礙，可予單純LMWH抗凝治療[23,28]。溶栓藥物的主要作用機制是直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原，使其轉變為纖溶酶，而纖溶酶可以溶解血栓中的纖維蛋白，從而溶解血栓[21]。目前臨床上常用的溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑或重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA），尤其以后兩者為主，rt-PA被列為妊娠C類藥物，動物實驗中未觀察到流產或致畸等不良妊娠結局，但缺乏足夠的人體用藥觀察[29-30]。在產科和血管外科綜合評估后可以使用。但產科溶栓用藥劑量尚無統一方案。導管接觸性溶栓是近20年用于VTE的新方法，系指用介入手段在局部應用溶栓藥物。與系統性溶栓比較，其優勢在于溶栓更快，從而改善肺血流、恢復血流動力學穩定，用藥劑量小且出血風險低[23,28]。但由于治療過程中的造影劑和射線的暴露，妊娠期不宜使用；產褥期PE患者有指征時可以使用。VTE發生時，孕周遠離足月或胎兒已經死亡的病例，盡管存在出血相關風險，仍有溶栓指征。手術取栓具有一定母胎死亡率。對于嚴重影響血流動力學穩定的肺栓塞患者，存在溶栓禁忌，或溶栓治療效果不佳，有手術取栓的指征，可考慮肺動脈血栓剝離術。因存在移位、增加肢體遠端DVT風險及感染等265··國際婦產科學雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3并發癥，不常規推薦放置下腔靜脈濾器，除非經充分抗凝仍反復發生PE，或分娩前后存在嚴重的抗凝治療禁忌時方可考慮使用[23-25]。6我國PA-VTE的臨床實踐現狀目前我國妊娠相關VTE發生率有增加趨勢。近年“全面兩孩”政策放開后，妊娠人群特點發生變化：高齡妊娠婦女增加；相應妊娠期合并癥和并發癥增加；輔助生殖技術應用增加[19]；因先兆流產、早產、胎膜早破等長期臥床保胎患者增加；由于既往剖宮產率高，剖宮產史所致瘢痕子宮仍是目前剖宮產的首位指征，隨之兇險性前置胎盤、產后大出血發生增加[29-30]。其次，隨社會經濟水平提高，我國妊娠婦女超重/肥胖現象增多，生育年齡后移也是需警惕的因素[30]。還應重視我國“坐月子”的傳統習俗，產后皮膚排泄功能旺盛，大量褥汗，本是產褥期生理現象，但因“捂月子”、“不能見風”、“慎畏寒”等陳舊觀念，又未及時補足水分，導致脫水甚至產褥中暑，加之產褥期缺乏活動，使產褥期VTE風險顯著增加。目前我國仍缺乏PA-VTE危險因素、防治策略的高級別證據研究，亦未形成我國防治指南或共識，僅在剖宮產手術的專家共識、抗磷脂綜合征診治指南、肺血栓栓塞癥診治與預防指南等文件中涉及該類患者的防治，但適用人群、藥物方案、用藥時機、用法用量等具體方案仍未明確，臨床實踐中僅能參考他國指南，甚至僅憑醫生經驗。我國目前臨床實踐中急需對孕產婦使用抗凝藥物進行規范，制定適合我國患者PA-VTE預防和治療指南或共識，以降低該類患者PA-VTE的發生和復發風險，改善生存及妊娠結局。參考文獻[1]ReducingtheRiskofVenousThromboembolismduringPregnancyandthePuerperium[S].RoyalCollObstetGynaecol，2018，132（1）.[2]CreangaAA，SyversonC，SeedK，etal.Pregnancy-RelatedMortalityintheUnitedStates,2011-2013[J].ObstetGynecol，2017，30（2）：366-373.[3]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologistsWomen'sHealthCarePhysicians.ACOGPracticeBulletinNo.138:Inheritedthrombophiliasinpregnancy[J].ObstetGynecol，2013，122（3）：706-717.[4]ZumsteinV，BetschartP，AbtD，etal.Surgicalmanagementofurolithiasis-asystematicanalysisofavailableguidelines[J].BMCUrol，2018，18（1）：25.[5]VillaniM，AgenoW，GrandoneE，etal.Thepreventionandtreatmentofvenousthromboembolisminpregnancy[J].ExpertRevCardiovascTher，2017，15（5）：397-402.[6]WangM，LuS，LiS，etal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